Tăng Acid uric do yếu tố di truyền và đột biến gen

Với sự tiến bộ vượt bậc ở lĩnh vực công nghệ sinh học trong thời gian qua, những hiểu biết về cơ chế vận chuyển urat đã đang làm sáng tỏ thêm các nguyên nhân gây tăng acid uric máu có liên quan đến di truyền.

Sự đột biến của các gen quy định quá trình chuyển hóa purin trong cơ thể người sẽ làm rối loạn việc sản xuất các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa làm tăng acid uric máu
Sự đột biến của các gen quy định quá trình chuyển hóa purin trong cơ thể người sẽ làm rối loạn việc sản xuất các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa làm tăng acid uric máu

Nhiều nghiên cứu về dịch tễ học di truyền trong thời gian gần đây đã xác định rõ vai trò của một số gen và biến thể liên quan đến tình trạng tăng acid uric máu. Một số giả thuyết nghiên cứu trước đây đã cho rằng nồng độ acid uric tăng ở con người có liên quan đến sự đột biến gen khoảng 15 triệu năm trước. Các tác giả đã giải thích sự đột biến này bằng giả thuyết “gen tiết kiệm” khi cơ thể con người phản ứng với tình trạng tình trạng thiếu lương thực và sự ấm lên của trái đất lúc đó. Sự đột biến này đã làm mất chức năng của enzym uricase nên nồng độ acid uric của con người cao hơn các loài linh trưởng.

uricase
uricase

Sự đột biến của các gen quy định quá trình chuyển hóa purin trong cơ thể người sẽ làm rối loạn việc sản xuất các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa làm tăng acid uric máu, điển hình là một số bệnh và hội chứng sau:

– Bệnh Lesch-Nyhan là một bệnh di truyền hiếm gặp gây tăng acid uric máu và bệnh gút do sự khiếm khuyết gen trên nhiễm sắc thể X. Bất thường gen này gây ra rối loạn hoàn toàn hay một phần hoạt động của enzyme hypoxanthin-guanin-phosphoriposyl-transferase (HGPT). Bình thường   enzyme này  có  tác  dụng  trong  việc  tái  sử  dụng  các  phosphoribosyl-pyrophosphate (PRPP) để tạo thành các nucleotid để không chuyển hypoxathin và guanin thành acid uric. Sự dƣ thừa PRPP dẫn đến hoạt hoá amido-phosphoriposyl-transferase.

Sự hoạt động quá mức của enzyme này thường kèm theo sự tăng đột ngột quá trình tổng hợp purin nội sinh. Đối với các bệnh nhân nam dị hợp tử thường xuất hiện các triệu chứng tăng acit uric từ khi còn là trẻ em, với biểu hiện tăng acid uric máu và niệu, chậm phát triển tinh thần thường hay bị điếc do nguyên nhân thần kinh thính giác. Bệnh chỉ gặp ở bé trai kèm theo các triệu chứng về toàn thân, thần kinh và tâm thần như: chậm phát triển tâm thần-vận động, tăng trương lực, rối loạn vận động kiểu múa vờn, bệnh lý về thận, bệnh lý tại khớp.

Đây còn được gọi là bệnh gút bẩm sinh và bệnh nhân thường tử vong sớm do các biến chứng ở thận, tim mạch

–  Bệnh thiếu hụt  enzyme  glucose-6-phosphatase hay  còn  gọi  là  bệnh Gipke (bệnh lý dự trữ glycogen type I). Bệnh nhân gây ra rối loạn trong quá trình giải phóng glucose từ glucose-6-phosphatase vào gan. Xuất hiện xu hướng giảm Kali máu, tạo ra một lương purin thừa. Quá trình tổng hợp acid uric được tăng lên từ nucleotid purin và do giảm bài tiết ở thận (do tăng acid lactic và toan ceton).

– Sự thiếu hụt enzyme frutose-l-phosphat-aldolase cũng được xem như là một trong những nguyên nhân hay gặp của tăng acid uric máu. Từ sự rối loạn dung nạp fructose do sự thiếu hụt di truyền fructose-l-phosphat-aldolase sẽ dẫn đến tích tụ fructose-l-phosphat-purine từ thành phần của ATP đã được huy động tăng cường chuyển thành urát dẫn đến tăng acid uric máu. Trong thí nghiệm truyền  fructose  nhanh  ở  bệnh  nhân  có  rối  loạn  dung nạp  fructose, fructose phosphoryl hoá ở gan, quá trình này sử dụng nhiều ATP. Trong vòng vài ba phút sau khi truyền đã thấy nồng độ inosine, hypoxanthin, xanthin và acid uric trong máu và trong nước tiểu tăng lên.

– Tăng thoái giáng ATP và các nucleotide khác dẫn đến tăng acid uric máu (thuộc nhóm các bệnh lý rối loạn dự trữ glycogen type III, V, VII), co giật, tình trạng thiếu oxy. Các bệnh nhân này khi tăng cường vận động nhẹ có thể tăng acid uric có nguồn gốc từ cơ và tăng acid uric niệu do rối loạn khả năng sử dụng glucose để tái tạo ATP từ ADP ở cơ.

-Trong nhiều trường hợp do tiêu thụ ATP hoặc giảm nhiều ATP khi không có đủ phospho, oxy và glucose hoặc acid béo thì tốc độ tổng hợp ATP không đạt mức cần thiết nên ATP giảm nặng gây tăng acid uric máu nhất là khi có tăng nhu cầu sử dụng ATP. Thoái giáng nhiều ATP sẽ dẫn đến tích luỹ ADP và AMP, những chất này nhanh chóng chuyển thành acid uric qua các chất trung gian như adenosine, inosine, hypoxathin và xathin.

Trong thời gian gần đây, các tác giả đã nhấn mạnh vai trò của Apoprotein B (ApoB). ApoB được hấp thu ở bề mặt của các tinh thể urat và cản trở việc hoạt hoá các tinh thể của bạch cầu trong hệ thống các mediator của quá trình viêm. Mặt khác, vai trò của các Interleukin cũng đã được ghi nhận trong việc khởi phát cơn gút cấp. Người ta nhận thấy nồng độ Interleukin trong máu của bệnh nhân gút cao hơn một cách có ý nghĩa so với người bình thường.

Gen cũng là một trong những yếu tố then chốt trong việc vận chuyển acid uric qua các vùng khác nhau của thận. Hiện nay người ta đã xác định có 9 gen tham gia vào quá trình bài tiết acid uric ở thận là: SLC2A9, ABCG2, SLC17A1, SLC22A11, SLC22A12, SLC16A9, GCKR, LRRC16A và PDZK1. Sự đột biến gen sẽ làm rối loạn quá trình hấp thu và thải trừ acid uric qua thận. Do đó, một số người có nguy cơ cao hơn hoặc thấp hơn bị tăng acid uric máu và bệnh gút tùy theo gen mà họ thừa hưởng . Tác giả Yamagishi cho biết gen ABCG2 có vai trò mã hóa quá trình vận chuyển urat và nồng độ acid uric tăng cao ở cộng đồng người Nhật có liên quan đến các biến thể của gen này.

Nhiều tác giả đã cung cấp bằng chứng cho thấy một số gen có liên quan chặt chẽ đến quá trình vận chuyển acid uric trong cơ thể và tình trạng tăng acid uric máu. SLC22A12 là gen quan trọng trong việc kiểm soát việc tái hấp thu acid uric ở ống lươn gần, gen SLC2A9 liên quan đến sự bài tiết acid uric.

Các tác giả cũng xác định sự có mặt của 3 gen ABCG2, SLC17A3 và SLC17A1 có liên quan đến việc khởi phát cơn gút cấp. Còn phân tích cấu trúc hệ gen của các bệnh nhân gút, người ta cũng nhận thấy hai loại gen HPRT1 và PRPS1 có liên quan đến quá trình rối loạn chuyển hóa nhân purin trong cơ thể. Nghiên cứu trên các đối tượng là người bản xứ Đài Loan, tác giả Tu cho biết tỷ lệ tăng acid uric và gút ở nhóm đối tượng này khá cao và nguyên nhân này có liên quan đến cấu trúc di truyền và biến thể của các gen.
Tác giả: Phạm Thị Dung

Comments