Vị trí – vai trò của men enzym XO và các chất ức chế men enzym XO

Enzym XO là gì ? 

Enzym XO có mặt trong hầu hết các tế bào của cơ thể người và tập trung với số lượng lớn nhất tại các tế bào gan và các tế bào ruột. Vai trò của enzym này là xúc tác cho 2 phản ứng cuối cùng trong chu trình chuyển hóa nhân purin: phản ứng oxi hóa hypoxanthin thành xanthin và oxi hóa xanthin thành AU; đồng thời, quá trình oxi hóa này tạo ra các gốc anion superoxid, làm tăng nồng độ các gốc oxi hóa trong các cơ quan.

Dạng hoạt động của enzym XO là một homodimer hoạt động có khối lượng phân tử 290Kd, với mỗi monomer đều tham gia xúc tác phản ứng một cách độc lập. Mỗi monomer đều chứa một cofactor (đồng yếu tố) molybdopterin, hai nhân [2Fe-2S] riêng biệt, và một cofactor FAD. Quá trình gắn và oxi hóa chất chủ vận đều diễn ra ở trung tâm molybdopterin (Mo-pt).

Hình 3.1. Cấu trúc enzym XO [36] (A): Cấu trúc không gian của enzym XO (B): Trung tâm molybdopterin
Cấu trúc enzym XO [36]
(A): Cấu trúc không gian của enzym XO (B): Trung tâm molybdopterin
Ức chế enzym XO làm giảm quá trình tổng hợp AU nội sinh, giúp hạ nồng độ AU máu và nồng độ AU niệu, có ý nghĩa lớn trong điều trị gout và nhiều tình trạng bệnh khác. Đây cũng là cơ chế của 1 nhóm thuốc điều trị gout quan trọng (Allopurinol, Febuxostat) [79].

Các chất ức chế enzym XO

Enzym XO bị ức chế bởi salicylat, ure, nhiều loại purin, pyrimidin và các hợp chất dị vòng khác như 6-aldehyd, 2-amino-4-hydroxypteridin-6-aldehyd, một số thuốc và một số dịch chiết từ các loài thực vật. Có 3 cơ chế ức chế các enzym nói chung và enzym XO nói riêng, gồm ức chế cạnh tranh, ức chế không cạnh tranh và ức chế hỗn hợp.

Chất ức chế cạnh tranh là những chất có cấu trúc tương tự cơ chất (xanthin), kết hợp với enzym ở trung tâm hoạt động, ngăn chặn enzym kết hợp với cơ chất.

Trong cơ chế ức chế không cạnh tranh, chất ức chế gắn với trung tâm điều hòa của enzym làm giảm hoặc mất khả năng hoạt động của enzym .

Cơ chế ức chế hỗn hợp: kết hợp cả 2 cơ chế trên.

Vị trí, vai trò của các chất ức chế enzym XO

Các chất ức chế enzym XO, giúp hạ nồng độ AU máu có ý nghĩa lớn đối với phòng ngừa và điều trị trong mô hình bệnh tật hiện tại, bởi bên cạnh gout, tình trạng AU máu cao có liên quan đến nhiều tình trạng bệnh khác như béo phì, tiểu đường, rối loạn lipid máu, cao huyết áp, bệnh thận, chứng thiếu máu tim cục bộ và các bệnh do ROS (các gốc oxy phản ứng) gây ra.

Hiện tác nhân ức chế enzym XO được sử dụng phổ biến nhất là Allopurinol. Tuy nhiên trở ngại lớn nhất của Allopurinol là các tác dụng phụ và độc tính với thận, đặc biệt khi sử dụng kéo dài. Do vậy, đã và đang có rât nhiều nghiên cứu nhằm tìm ra các chất ức chế enzym XO mới có cấu trúc khác nhân purin, nhưng tới thời điểm hiện tại mới chỉ có Febuxostat được đưa vào điều trị trên lâm sàng.

Dược liệu là nguồn hoạt chất vô cùng phong phú và giàu triển vọng đối với nghiên cứu, phát triển các tác nhân ức chế enzym XO. Trên thực tế, các tác nhân này đã được tìm thấy trong rất nhiều loài thảo dược có tác dụng điều trị gout và thấp khớp tại nhiều  nước  như  Trung  Quốc, Australia, Bắc, Mỹ, Chile , Paraguay , Panama và Việt Nam.

3.2. Tác dụng ức chế enzym XO, hạ nồng độ AU máu của một số flavonoid

Ngày càng có nhiều kết quả nghiên cứu khẳng định tác dụng ức chế enzym XO in vitro in vivo, cũng như quan hệ cấu trúc – tác dụng ức chế enzym XO của rất nhiều flavonoid. Một số flavonoid như Diosmetin, Quercetin, Myricetin… còn thể hiện hiệu lực ức chế enzym XO vượt trội so với Allopurinol, mở ra triển vọng rất lớn trong nghiên cứu phát triển và ứng dụng các tác nhân ức chế enzym XO mới, có độ an toàn và hiệu quả cao hơn

Hầu hết cơ chế ghi nhận được đều là ức chế cạnh tranh, khi các flavonoid gắn và phong tỏa vị trí phản ứng molybdopterin của enzym XO. Một số flavonoid với cơ chế ức chế hỗn hợp có thể kể đến là Morin và Galagin .

Bên cạnh đó, các thử nghiệm in vivo trên động vật cũng chứng minh nhiều flavonoid có tác dụng hạ nồng độ AU trong máu, trong gan, ở cả động vật được gây tăng AU máu cũng như động vật thường. Tác dụng này đa phần nhờ vào khả năng ức chế enzym XO của flavonoid, nhưng cũng có thể thông qua một số cơ chế khác (điển hình là Apigenin, Morin) [200]. Kết quả tổng hợp được thể hiện ở bảng 3.1.

Như vậy, có thể thấy tiềm năng ứng dụng của các flavonoid cũng như các dược liệu giàu flavonoid trong phòng và điều trị gout là rất lớn. Bên cạnh khả năng ức chế enzym XO, giúp hạ nồng độ AU máu, các đặc tính chống oxy hóa, chống viêm, tăng cường miễn dịch… của các tác nhân này mang đến một hướng tiếp cận tích cực và toàn diện: vừa ngăn chặn cơ chế bệnh sinh, vừa điều trị triệu chứng cũng như các tình trạng bệnh lý có liên quan, ảnh hưởng qua lại với bệnh gout. Đây là ưu điểm vượt trội so với phác đồ điều trị bằng thuốc tân dược hiện nay (vốn chỉ tập trung vào điều trị triệu chứng), mang lại hi vọng mới trong “cuộc chiến” nhằm giải quyết triệt để bệnh gout nói riêng và các hội chứng chuyển hóa nói chung.

Tác giả ĐINH VĂN HÙNG

Comments